_PNG.png)
Molekyl stressar cancern till döds
Svenska och franska forskare har upptäckt en molekyl som stressar aggressiva cancerceller till döds.
– Jag är övertygad om att vi kommer att kunna bota glioblastom, och även fler aggressiva cancerformer, säger Leif Eriksson, professor i kemi vid Göteborgs Universitet.
Proteiner är den huvudsakliga "arbetskraften" i en cell. De ser till att rätt ämnen produceras i rätt mängd vid rätt tidpunkt. En stor del av cellernas proteiner tillverkas i "proteinfabrikerna": ribosomerna. Från dem slussas proteinerna vidare till en organell (cellernas motsvarighet till organ) som kort kallas ER (Endoplasmic Reticulum). Där viks de till sin korrekta tredimensionella form.
Det kan uppstå en obalans, så att mängden producerade proteiner överstiger vikningskapaciteten hos ER. Då kommer ovikta eller felvikta proteiner att ”samlas på hög” inuti ER. Den här obalansen kallas ER-stress. Om den lämnas obevakad kan den leda till celldöd.
För att skydda sig mot att dö, så har cellerna ett stresshanteringssystem som kallas UPR (Unfolded Protein Response). Vid ER-stress sätter detta system igång för att hantera stressen och återställa balansen.
Så kan man krascha cancercellernas skydd
Alla celler är utrustade med stresshanteringssystemet UPR, och kan slå på det för att överleva kortvariga påfrestningar. Men i de flesta friska celler används detta system väldigt lite.
I aggressiva cancertyper – som glioblastom, trippelnegativ bröstcancer, bukspottskörtelcancer, trippel-negativ bröstcancer och viss levercancer – måste UPR i stället vara påslaget hela tiden. De här cellerna har nämligen, som en del av sin aggressivitet, en kraftigt ökad proteinproduktion. ER är alltså under konstant tryck för att upprätthålla en hög hastighet av proteinvikning, och stresshanteringssystemet UPR används för att rädda cellerna.
– Det är här vår forskning kommer in. När vi kan stoppa cancercellernas stresshanteringssystem så överbelastas cancercellerna och dör, berättar Leif Eriksson.
Med detta i åtanke har Leif Eriksson och hans team under flera år jobbat med att undersöka möjligheten att pricka det protein (“IRE1”) som är nyckelsensor för överbelastningen i ER, med en liten inhibitormolekyl. De har använt avancerade datorbaserade sökningar i stora databaser med molekyler. När de utforskat interaktionen mellan dessa molekyler och bindningsfickan i IRE1 har de lyckats identifiera en förening: Z4. Den har visat sig vara ogiftig för friska celler vid mycket höga koncentrationer och kan blockera IRE1.
Z4P är nyckeln
Z4 passerar dock inte blod-hjärnbarriären. Därför har teamet undersökt möjliga varianter av Z4 och slutligen hittat vad det sökte: Molekylen Z4P. Den klarar att ta sig igenom blod-hjärnbarriären, blockera IRE1 och därmed överbelasta stresshanteringssystemet UPR hos cancercellerna.
– Våra långtidsstudier på möss med glioblastom har visat att om mössen fick cellgifter (Temozolomid) ihop med Z4P så blev de helt fria från sina tumörer, utan varken biverkningar eller återfall, säger Leif Eriksson, och fortsätter:
– Att behandla möss är en sak. Vi vill bota människor. Därför har vi jobbat hårt med att systematiskt förbättra vissa nödvändiga egenskaper hos Z4P.
"Mössen blev helt fria från sina tumörer, utan varken biverkningar eller återfall."
Höga överlevnadssiffror
Forskarna har med en superdators hjälp genererat över 500 000 olika varianter av föreningen. De 100 bästa syntetiserades sedan och testades i proteinanalyser och i cellinjer. Detta har resulterat i att teamet har kunnat identifiera tre molekyler som man testat ytterligare. Dessa leder på egen hand till avsevärt minskad tumörtillväxt. Den bästa av dem har en mycket liknande överlevnadsprofil som den som ses för möss som behandlats enbart med cellgiftet Temozolomid – men är inte giftig för friska celler!
I kombinationsbehandlingar med forskarnas favoritförening och Temozolomid har resultatet blivit mycket höga överlevnadssiffror för mössen.
Mer finansiering behövs
Leif Eriksson och hans kollegor går nu vidare med sitt arbete för att kunna förbättra resultaten ytterligare, och för att bestämma optimal dosering och behandlingslängd. Regulatoriska aspekter måste tas i beaktande, bästa sättet att administrera föreningen som ett läkemedel måste undersökas – och så vidare.
Detta innebär omfattande modellering, syntetisk och medicinsk kemi, tester, analyser, prekliniska studier och arbete av administrativ/regulatorisk karaktär. Och det kostar. Man kan inte börja testa på människa förrän finansieringen är klar.
– Vi är nära. Jag är övertygad om att vi kommer att kunna bota glioblastom, och även fler aggressiva cancerformer. Men vi behöver hjälp för att nå hela vägen fram, säger Leif Eriksson.
